1) La Trisomie 21, une pathologie...

A SAVOIR

Le syndrôme de Down, plus communément appelé trisomie 21, est l'anomalie chromosomique la plus répandue en France (1 enfant sur 700 est porteur de la pathologie). Dans notre pays, on dénombre actuellement 50 000 à 60 000 personnes atteintes de ce handicap. Nous allons commencer par voir quelle est l'évolution typologique de cette pathologie.

B- Ses origines génétiques

A- Historique et évolution de la typologie

C'est en 1846 que le Dr. Edouard Seguin offre une première description de la pathologie, suite à l'observation sur certaines personnes d'une peau proche de celle du son de céréales. Il a donné comme nom à ce phénomène “crétinisme furfuracé”, cet adjectif signifie “semblable à de la farine”. Même si cette dénomination est pûrement descriptive pour Seguin, elle déclanchera des polémiques.

Le “symptôme” prendra le nom de mongolisme en 1866, lorsque John Langdon Down en fournit une description clinique détaillée dans un article. Ce dernier devint une référence pour les spécialistes puisque le mongolisme prit le nom de “Syndrome de Down”.

Le service de pédiatrie du professeur Raymond Turpin de l'hôpital Trousseau de Paris, voit arriver en 1950 Jérôme Lejeune, un généticien français. Les deux chercheurs décident de collaborer, afin de déterminer d'où provient le mongolisme. Dans un premier temps, ils réfutent l'idée d'une cause infectieuse, pour ensuite se concentrer sur une anomalie génétique.

De plus, dans le même temps, Joe Hin Tijo et Albert Levant établissent la composition génétique des êtres humains, c'est à dire qu'ils possèdent 23 paires de chromosomes. Cette découverte sera un élément clé pour Lejeune, puisque c'est grâce à cela et aux techniques de culture cellulaire, qu'il va mettre en évidence en 1958, que les personnes atteintes du syndrôme de Down possèdent un chromosome supplémentaire sur la paire numéro 21. C'est au cours de cette année que l'appellation « trisomie 21 » naît officiellement.

Bien que nous connaissions les caractéristiques principales de la trisomie 21, ses origines sont bien plus complexes qu'on ne peut l'imaginer. C'est pourquoi nous allons nous intéresser aux causes génétiques de la trisomie 21.

Chaque cellule humaine possède une membrane, un cytoplasme et un noyau. C'est dans ce dernier que l'on peut trouver 23 paires de chromosomes porteurs de l'information génétique. Elles sont toutes numérotées sauf la dernière qui correspond à la paire de chromosomes sexuels ( XX ou XY ). Soit normalement 46 chromosomes représentables dans le caryotype des cellules humaines.

Caryotypes dit normaux

Caryotype dit

anormal

Cependant il est possible que certaines personnes en possèdent 47, notamment dans le cas de la trisomie 21. En effet, ce qui caractérise cette pathologie c'est la présence de trois chromosomes homologues sur une paire au lieu de 2 ; la paire en question étant la numéro 21, d'où le nom de trisomie 21.

Intéressons-nous maintenant aux raisons pour lesquelles il y a cette présence d'un chromosome 21 supplémentaire. C'est lors de la méiose, une division cellulaire aboutissant à la production de gamètes (cellules reproductrices) que survient une anomalie. Cette dernière peut être causée par deux phénomènes différents.

Méiose dite

normale

Dans un premier temps, l'un de ces phénomènes peut être qualifié d'anomalie de répartition. Dans ce cas, au début, la cellule mère contient deux chromosomes 21, puis, au cours de la première division, ceux-ci se séparent. On obtient alors deux cellules avec dans chacune, un seul chromosome 21. Arrive alors la deuxième division, au cours de laquelle les chromatides se séparent, produisant ainsi quatre cellules. Ces dernières comportent chacune un chromosome à une chromatide équivalent à un gamète. Mais parfois, au moment des différentes divisions de la méiose, il est possible qu'une d'entre elles ne s'effectue pas, formant par conséquent des gamètes avec deux chromosomes 21 au lieu d'un seul.

De ce fait, ces gamètes sont dits anormaux. Donc, lorsqu'une fécondation a lieu entre un gamète anormal et un gamète normal, c'est à dire à un chromosome 21, la cellule œuf produite, appelée zygote, possède alors trois chromosomes 21.

Dans un second temps, il se peut que ce soit une translocation qui engendre cette anomalie. C'est au moment de l'une des divisions de la méiose, qu'un fragment d'une chromatide d'un chromosome 21 se détache pour s'unir avec un brin d'ADN différent. En géneral, ce phénomène a lieu du chromosome 21 vers le 14 (appelé translocation 14/21). Les gamètes produits possèdent donc, soit une chromatide du chromosome 21 ainsi que le fragment inférieur de la deuxième chromatide, qui est alors porteur de l'information génétique, soit la partie supérieure de la chromatide restante qui, elle, n'est pas porteuse de l'information génétique. Lors de la fécondation, un gamète normal s'assemblant à un gamète composé de deux brins d'ADN formera un zygote trisomique.

Voici donc les origines détaillées de la Trisomie 21. On peut remarquer que la pathologie est présente chez les enfants dont les parents ont été victimes d'une anomalie génétique. Cependant, cela n'a aucune répercussion sur ceux-ci, mais seulement sur leurs enfants. Nous allons donc voir quelles sont les conséquences de la présence d'un chromosome 21 supplémentaire.

C- Les symptômes physiques et troubles cognitifs et comportementaux

La plupart des personnes atteintes de trisomie 21 ont des caractéristiques physiques précises qui se traduisent par une taille de tête plus petite que la moyenne, un visage rond ainsi qu'une nuque courte et large avec un excès de peau. D'autres anomalies sont visibles telles que des yeux en amandes exagérément écartés, un front plus large et totalement plat, un nez petit et retroussé et une peau sèche. On remarque aussi que leur langue sort souvent de leur bouche entrouverte, cela est dû à une langue trop volumineuse.

Ces personnes souffrent d'une petitesse des membres et du tronc. La petite taille de leurs mains fait qu'elles ne possèdent qu'un seul pli dans le creux de leurs mains appelé pli plamaire transverse unique.

Il existe, selon les personnes, des caractéristiques morphologiques moins connues. Par exemple, un tonus musculaire plus faible, des troubles métaboliques qui affectent les processus qui permettent aux cellules de se nourrir et de produire de l'énergie. Les sujets atteints ont une plus grande fragilité aux infections, sont plus susceptibles d'avoir des malformations cardiaques et sont victimes d'une croissance lente et d'une puberté tardive. La tendance à l'obésité est aussi une des complications possibles.

Aux symptômes physiques s'ajoutent des troubles cognitifs et comportementaux. Effectivement, les personnes porteuses de trisomie 21 souffrent de déficience intellectuelle. Leur quotient intellectuel est en moyenne compris entre 40 et 45. Le QI maximum d’un individu porteur peut varier entre 65 (retard mental léger) et 79 (intelligence « normale » inférieure). Le Q.I. correspond au rapport entre l’âge mental et l’âge chronologique, c’est-à-dire l’âge réel. Le taux de personnes porteuses trisomie 21 ayant un QI compris entre 30 et 65 est estimé à 86,5%, 8% auraient un QI inférieur à 20 qui caractérise une déficience mentale profonde et 5,5% seraient caractérisés par un retard mental léger. Les expériences personnelles et l’apprentissage permettent d’améliorer considérablement les capacités intellectuelles. C'est à dire que la stimulation quotidienne d'un enfant trisomique lui permettra d'entretenir son QI afin que celui ci ne régresse pas. C'est aussi le cas chez un enfant non porteur de trisomie 21. Chez les enfants trisomiques, l’écart entre l’âge chronologique et l’âge mental va augmenter avec les années, le Q.I. va donc diminuer. Il ne s’agit en aucun cas d’une régression.
Ces enfants n’ont pas tous le même niveau de difficultés et ils ne présentent pas toutes ces caractéristiques. En général, l'enfant a du mal à travailler seul. Il peut présenter certains problèmes d’audition : son cerveau n'interprète pas parfaitement les sons c'est pourquoi parfois il ne répond pas très bien aux ordres. De plus, il présente des difficultés pour parler et donner des réponses verbales.

Le sujet atteint peut se concentrer pendant des périodes courtes mais il perdra rapidement sa concentration. L’enfant trisomique a du mal à se rappeler de ce qu’il a fait et connu et rencontre des problèmes à s’adapter à de nouvelles situations. Il apprend mieux lorsqu’il a eu du succès dans les activités précédentes et coopère mieux lorsqu’il voit immédiatement des résultats positifs à ses efforts.
Cependant, lorsque l'éducation se fait dans de bonnes conditions l'enfant peut finir sa maternelle en ayant acquis plus ou moins : la perception et la mémoire visuelle, l’orientation spatiale, une bonne compréhension orale, il peut également avoir commencé à acquérir le langage avec un vocabulaire assez expressif.

Par ailleurs, 75% des trisomiques autour de 40 ans, sont atteints d'Alzheimer.

La trisomie 21 a donc de nombreux impacts sur les personnes atteintes de cette pathologie. On remarque que du coté scientifique, quelques progrès ont été réalisés.

D- Une pathologie que l'on peut soigner ?

Au cours du XXIème siècle, plusieurs scientifiques se sont penchés sur la possibilité que la trisomie 21 puisse être soignée, du moins que les capacités cognitives des personnes atteintes de trisomie puissent être améliorées. C'est pourquoi plusieurs “médicaments” sont en train d'être testés sur des cellules souches ou directement sur des trisomiques. On peut compter parmi eux, un alcool de sucre appelé “ELNDoo5” ou “scyllo-inositol” testé sur 24 patients, qui vise à détruire les plaques de bêta-amyloïde responsables de la maladie d'Alzheimer, s'accumulant dans le cerveau des malades.

Des tests supplémentaires ont permis de découvrir que cet alcool permet la diminution de petites molécules nommées “myo-inositol”, qui sont la cause de la formation des plaques de bêta-amyloïde et qui sont fortement présentes dans le cerveau des personnes trisomiques et plus particulièrement dans l'hippocampe, une région du cerveau essentielle à la mémoire et à l'apprentissage. Les chercheurs espèrent que la réduction de ces molécules permettra non seulement de prévenir la formation des plaques donc de lutter contre l'Alzheimer mais aussi d'améliorer chez les patients leurs capacités à apprendre, à mémoriser et à parler. Pour le moment, cet essai est en phase deux.

Les personnes trisomiques sont victimes d'un déséquilibre des activités inhibitrices et excitatrices dans le cerveau. En effet, il semblerait qu'un neurotransmetteur inhibiteur dit GABA, soit fortement présent dans l'hippocampe, où les souvenirs sont traités et stockés. Des expériences ont été mises en place sur des souris trisomiques et l’excès d'activité inhibitrices gênerait la capacité d'apprentissage de celles-ci.

C'est pour cela que des chercheurs ont décidé d'injecter de la picrotoxine, un composé cristallin végétal toxique qui pourrait empêcher le GABA de se lier aux récepteurs, dans le cerveau des souris trisomiques. La picrotoxime pourrait être une solution mais elle est trop dangereuse comme médicament étant donné qu'elle provoque des crises d'épilepsie. D'autres médicaments ont été testés et injectés dans le cerveau des souris, tel que le PTZ (un stimulant respiratoire et circulatoire), qui permettrait de réduire les déficits d'apprentissage et de mémorisation des rongeurs. Mais lui aussi, entraînent aussi des crises d'épilepsie.

En février 2013, Hoffmann-la-Roche a développé son propre médicament appelé GABAA .Celui-ci serait capable de bloquer de façon séléctive les récepteurs du cerveau qui contiennent une petite partie d'une protéine appelée GABAA α5. Après des études et des tests effectués sur des souris trisomiques, elle remarque une diminution des déficiences cognitives, et cela sans crise d'épilepsie. Il est prévu, après des tests sûrs, qu'un comprimé fera son apparition d'ici 5 ans afin de réduire en partie les troubles de la mémoire et de l'apprentissage associé à la trisomie.

Enfin, Jeanne Lawrence, une chercheuse, a dévoilé une nouvelle technique afin de priver de ses fonctions le chromosomes 21 supplémentaire. Elle réalise cet essai en s'inspirant d'une autre expérience faite sur les chromosomes X. Ces derniers contiennent un gène nommé “Xist”, et son activation peut en effet neutraliser le chromosome X attaché. Les chercheurs ont inséré ce gène dans un chromosome 21. C'est en travaillant sur des cellules souches humaines produites par des personnes trisomiques que Jeanne Lawrence utilise des protéines ciblant des séquences d'ADN spécifiques pour insérer le gène “Xist” dans un des chromosomes 21. On obtient comme résultat un chromosome 21 complètement désactivé et des cellules modifiées qui se développent normalement. Cependant ce gène est difficile à comprendre et à utiliser car ils ne fonctionnent pas sur toutes les cellules. Donc malgré tous les espoirs et tous les tests, la chercheuse affirme que l’utilisation du “Xist” comme traitement contre la trisomie n'est pas pour demain. “La façon dont tout cela pourrait s'appliquer à l'homme n'est pas claire pour moi”, conclut Roger Reeves, professeur dans une l'Institut de médecine génétique.

Bien sûr il existe d'autres médicaments qui sont en train d'être testés. Nous vous avons présenté les principaux et les plus prometteurs pour l'avenir.

Toutes ces découvertes nous permettent de dire que la Trisomie 21 a évolué dans la mentalité des gens, ils ne la perçoivent plus comme avant, c'est désormais une maladie clairement identifiée à laquelle on cherche des remèdes.